Der Prozess, durch den sich eine Zelle selbst töten kann, wird als programmierter Zelltod (PCD) bezeichnet. Dieser Mechanismus hat mehrere Varianten und spielt eine wichtige Rolle in der Physiologie verschiedener Organismen, insbesondere vielzelliger. Die häufigste und am besten untersuchte Form von CHF ist die Apoptose.
Was ist Apoptose
Apoptose ist ein kontrollierter physiologischer Prozess der Selbstzerstörung der Zelle, der durch die allmähliche Zerstörung und Fragmentierung ihres Inh alts unter Bildung von Membranvesikeln (apoptotischen Körpern) gekennzeichnet ist, die anschließend von Fresszellen absorbiert werden. Dieser genetische Mechanismus wird unter dem Einfluss bestimmter interner oder externer Faktoren aktiviert.
Bei dieser Todesvariante tritt der Zellinh alt nicht über die Membran hinaus und verursacht keine Entzündung. Eine Fehlregulation der Apoptose führt zu schwerwiegenden Pathologien wie unkontrollierter Zellteilung oder Gewebedegeneration.
Apoptose ist nur eine von mehreren Formen des programmierten Zelltods (PCD), daher ist es ein Fehler, diese Konzepte zu identifizieren. Zu den berühmtenZu den Arten der zellulären Selbstzerstörung gehören auch mitotische Katastrophe, Autophagie und programmierte Nekrose. Andere Mechanismen von PCG wurden noch nicht untersucht.
Ursachen der Zellapoptose
Der Grund für das Auslösen des Mechanismus des programmierten Zelltods können sowohl natürliche physiologische Prozesse als auch pathologische Veränderungen sein, die durch innere Defekte oder die Einwirkung äußerer schädlicher Faktoren verursacht werden.
Normalerweise gleicht die Apoptose den Prozess der Zellteilung aus, reguliert ihre Anzahl und fördert die Gewebeerneuerung. In diesem Fall sind die Ursache von HGC bestimmte Signale, die Teil des Homöostase-Kontrollsystems sind. Mit Hilfe der Apoptose werden Wegwerfzellen oder Zellen, die ihre Funktion erfüllt haben, zerstört. Somit wird der erhöhte Geh alt an Leukozyten, Neutrophilen und anderen Elementen der zellulären Immunität nach dem Ende des Kampfes gegen die Infektion genau durch Apoptose eliminiert.
Der programmierte Tod ist Teil des physiologischen Zyklus des Fortpflanzungssystems. Die Apoptose ist am Prozess der Oogenese beteiligt und trägt auch zum Tod der Eizelle bei fehlender Befruchtung bei.
Ein klassisches Beispiel für die Beteiligung der Zellapoptose am Lebenszyklus vegetativer Systeme ist der Herbstlaubfall. Der Begriff selbst kommt vom griechischen Wort Apoptose, was wörtlich übersetzt „fallen“bedeutet.
Apoptose spielt eine wichtige Rolle bei der Embryogenese und Ontogenese, wenn sich Gewebe im Körper verändern und bestimmte Organe verkümmern. Ein Beispiel ist das Verschwinden der Membranen zwischen den Fingern der Gliedmaßen einiger Säugetiere oder das Absterben des Schwanzes während der Metamorphose. Frösche.
Apoptose kann durch die Anhäufung fehlerhafter Veränderungen in der Zelle ausgelöst werden, die aus Mutationen, Alterung oder Mitosefehlern resultieren. Ein ungünstiges Milieu (Nährstoffmangel, Sauerstoffmangel) und pathologische äußere Einflüsse vermittelt durch Viren, Bakterien, Toxine etc. können der Grund für die Ausschüttung von CKW sein, ist die schädigende Wirkung zu stark, dann tut dies die Zelle nicht hat Zeit, den Apoptosemechanismus auszuführen und stirbt an den Folgen Entwicklung des pathologischen Prozesses - Nekrose.
Morphologische und strukturbiochemische Veränderungen in der Zelle während der Apoptose
Der Prozess der Apoptose ist durch eine Reihe von morphologischen Veränderungen gekennzeichnet, die in vitro in einer Gewebepräparation mikroskopisch beobachtet werden können.
Zu den Hauptmerkmalen der Zellapoptose gehören:
- Wiederaufbau des Zytoskeletts;
- Zelleninh alt versiegeln;
- Chromatin-Kondensation;
- Kernfragmentierung;
- Verringerung des Zellenvolumens;
- F altenbildung der Membrankontur;
- Bläschenbildung auf der Zelloberfläche,
- Zerstörung von Organellen.
Bei Tieren gipfeln diese Prozesse in der Bildung von Apoptozyten, die sowohl von Makrophagen als auch von benachbarten Gewebezellen verschlungen werden können. In Pflanzen kommt es nicht zur Bildung apoptotischer Körper, und nach dem Abbau des Protoplasten verbleibt das SkelettZellwand.
Zusätzlich zu morphologischen Veränderungen geht die Apoptose mit einer Reihe von Umlagerungen auf molekularer Ebene einher. Es kommt zu einer Erhöhung der Lipase- und Nukleaseaktivitäten, was zur Fragmentierung von Chromatin und vielen Proteinen führt. Der Geh alt an cAMP steigt stark an, die Struktur der Zellmembran ändert sich. In Pflanzenzellen wird die Bildung riesiger Vakuolen beobachtet.
Wie unterscheidet sich Apoptose von Nekrose
Der Hauptunterschied zwischen Apoptose und Nekrose liegt in der Ursache des Zellabbaus. Im ersten Fall sind die molekularen Werkzeuge der Zelle selbst die Quelle der Zerstörung, die unter strenger Kontrolle arbeiten und die Aufwendung von ATP-Energie erfordern. Bei der Nekrose kommt es aufgrund äußerer schädigender Einwirkung zu einer passiven Lebensbeendigung.
Apoptose ist ein natürlicher physiologischer Prozess, der so konzipiert ist, dass er die umliegenden Zellen nicht schädigt. Nekrose ist ein unkontrolliertes pathologisches Phänomen, das als Folge kritischer Verletzungen auftritt. Daher ist es nicht überraschend, dass der Mechanismus, die Morphologie und die Folgen von Apoptose und Nekrose in vielerlei Hinsicht entgegengesetzt sind. Allerdings gibt es auch Gemeinsamkeiten.
| Prozessmerkmal | Apoptose | Nekrose |
| Zellenvolumen | verringert | steigend |
| Membranintegrität | beibeh alten | verletzt |
| entzündlicher Prozess | fehlt | Entwicklungen |
| ATP-Energie | aufwenden | nicht verwendet |
| Chromatinfragmentierung | verfügbar | präsent |
| ein starker Abfall der ATP-Konzentration | ist | ist |
| Ergebnis des Vorgangs | Phagozytose | Freisetzung des Inh alts in den Zellzwischenraum |
Im Schadensfall lösen die Zellen den Mechanismus des programmierten Todes aus, auch um eine nekrotische Entwicklung zu verhindern. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass es eine andere nicht-pathologische Form der Nekrose gibt, die auch als PCD bezeichnet wird.
Biologische Bedeutung der Apoptose
Trotz der Tatsache, dass die Apoptose zum Zelltod führt, ist ihre Rolle bei der Aufrechterh altung der normalen Funktion des gesamten Organismus sehr groß. Die folgenden physiologischen Funktionen werden aufgrund des Mechanismus von PCG ausgeführt:
- Aufrechterh altung eines Gleichgewichts zwischen Zellproliferation und Zelltod;
- Aktualisierung von Geweben und Organen;
- Beseitigung defekter und " alter" Zellen;
- Schutz vor der Entstehung pathogener Nekrosen;
- Veränderungen von Geweben und Organen während der Embryogenese und Ontogenese;
- Entfernen unnötiger Elemente, die ihre Funktion erfüllt haben;
- Eliminierung unerwünschter oder für den Körper gefährlicher Zellen (Mutante, Tumor, Virusinfektion);
- Infektionsprävention.
Apoptose ist also eine der Möglichkeiten, die Zellgewebe-Homöostase aufrechtzuerh alten.
In PflanzenApoptose wird oft ausgelöst, um die Ausbreitung von gewebeinfizierenden parasitären Agrobakterien zu blockieren.
Stadien des Zelltods
Was mit einer Zelle während der Apoptose passiert, ist das Ergebnis einer komplexen Kette molekularer Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Enzymen. Die Reaktionen laufen als Kaskade ab, wenn einige Proteine andere aktivieren, was zur allmählichen Entwicklung des Todesszenarios beiträgt. Dieser Prozess kann in mehrere Phasen unterteilt werden:
- Induktion.
- Aktivierung proapoptotischer Proteine.
- Aktivierung von Caspase.
- Zerstörung und Umstrukturierung von Zellorganellen.
- Apoptozytenbildung.
- Präparation von Zellfragmenten für die Phagozytose.
Die Synthese aller Komponenten, die zum Starten, Implementieren und Kontrollieren jedes Stadiums erforderlich sind, ist genetisch bedingt, weshalb Apoptose als programmierter Zelltod bezeichnet wird. Die Aktivierung dieses Prozesses unterliegt der strengen Kontrolle regulatorischer Systeme, einschließlich verschiedener Inhibitoren von CHG.
Molekulare Mechanismen der Zellapoptose
Die Entwicklung der Apoptose wird durch die kombinierte Wirkung zweier molekularer Systeme bestimmt: Induktion und Effektor. Der erste Block ist für den kontrollierten Start des ZGK zuständig. Es umfasst die sogenannten Todesrezeptoren, Cys-Asp-Proteasen (Caspasen), eine Reihe von mitochondrialen Komponenten und pro-apoptotische Proteine. Alle Elemente der Induktionsphase können in Auslöser (an der Induktion beteiligt) und Modulatoren, die für die Übertragung des Todessignals sorgen, unterteilt werden.
Das Effektorsystem besteht aus molekularen Werkzeugen, die für den Abbau und die Umstrukturierung von Zellbestandteilen sorgen. Der Übergang zwischen der ersten und der zweiten Phase erfolgt auf der Stufe der proteolytischen Caspase-Kaskade. Es ist den Komponenten des Effektorblocks zu verdanken, dass es während der Apoptose zum Zelltod kommt.
Apoptosefaktoren
Strukturell-morphologische und biochemische Veränderungen während der Apoptose werden von einer Reihe spezialisierter zellulärer Werkzeuge durchgeführt, von denen die wichtigsten Caspasen, Nukleasen und Membranmodifikatoren sind.
Caspasen sind eine Gruppe von Enzymen, die Peptidbindungen an Asparaginresten sp alten und Proteine in große Peptide fragmentieren. Vor Beginn der Apoptose liegen sie aufgrund von Inhibitoren in einem inaktiven Zustand in der Zelle vor. Die Hauptziele von Caspasen sind Kernproteine.
Nukleasen sind für das Schneiden von DNA-Molekülen verantwortlich. Besonders wichtig bei der Entwicklung von Apoptose ist die aktive Endonuklease CAD, die Chromatinregionen in den Regionen von Linkersequenzen aufbricht. Dadurch entstehen Fragmente mit einer Länge von 120-180 Nukleotidpaaren. Die komplexe Wirkung von proteolytischen Caspasen und Nukleasen führt zur Verformung und Fragmentierung des Zellkerns.
Zellmembran-Modifikatoren - brechen die Asymmetrie der Bilipidschicht und verwandeln sie in ein Ziel für phagozytische Zellen.
Die Schlüsselrolle bei der Entwicklung der Apoptose kommt den Caspasen zu, die nach und nach alle nachfolgenden Mechanismen des Abbaus und der morphologischen Umordnung aktivieren.
Die Rolle der Caspase in der ZelleTod
Die Caspase-Familie umfasst 14 Proteine. Einige von ihnen sind nicht an der Apoptose beteiligt, während der Rest in zwei Gruppen unterteilt ist: Initiator (2, 8, 9, 10, 12) und Effektor (3, 6 und 7), die auch Caspasen der zweiten Stufe genannt werden. Alle diese Proteine werden als Vorläufer synthetisiert - Procaspasen, aktiviert durch proteolytische Sp altung, deren Kern die Ablösung der N-terminalen Domäne und die Teilung des verbleibenden Moleküls in zwei Teile ist, die anschließend in Dimere und Tetramere assoziiert werden.
Initiator-Caspasen werden benötigt, um eine Effektorgruppe zu aktivieren, die proteolytische Aktivität gegen verschiedene lebenswichtige Zellproteine zeigt. Zu den Caspase-Substraten der zweiten Reihe gehören:
- DNA-Reparaturenzyme;
- p-53-Protein-Inhibitor;
- Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase;
- Inhibitor der DNase DFF (Zerstörung dieses Proteins führt zur Aktivierung der CAD-Endonuklease), etc.
Die Gesamtzahl der Ziele für Effektor-Caspasen beträgt mehr als 60 Proteine.
Die Hemmung der Zellapoptose ist noch im Stadium der Aktivierung der Initiator-Prokaspase möglich. Sobald Effektor-Caspasen aktiviert sind, wird der Prozess irreversibel.
Aktivierungswege der Apoptose
Die Signalübertragung zum Starten der Zellapoptose kann auf zwei Wegen erfolgen: rezeptorisch (oder extern) und mitochondrial. Im ersten Fall wird der Prozess durch spezifische Todesrezeptoren aktiviert, die externe Signale wahrnehmen, die Proteine der TNF-Familie (Tumor-Nekrose-Faktor) oder Fas-Liganden sind, die sich auf der Oberfläche befindenT-Killer.
Der Rezeptor umfasst 2 funktionelle Domänen: eine Transmembrandomäne (zur Bindung an den Liganden) und eine „Todesdomäne“, die innerhalb der Zelle orientiert ist und Apoptose induziert. Der Mechanismus des Rezeptorwegs beruht auf der Bildung eines DISC-Komplexes, der die Initiator-Caspase 8 oder 10 aktiviert.
Assembly beginnt mit der Interaktion der Todesdomäne mit intrazellulären Adapterproteinen, die ihrerseits Initiator-Procaspasen binden. Letztere werden als Teil des Komplexes in funktionell aktive Caspasen umgewandelt und lösen eine weitere apoptotische Kaskade aus.
Der Mechanismus des internen Signalwegs beruht auf der Aktivierung der proteolytischen Kaskade durch spezifische mitochondriale Proteine, deren Freisetzung durch intrazelluläre Signale gesteuert wird. Die Freisetzung von Organellenbestandteilen erfolgt durch die Bildung riesiger Poren.
Cytochrom c spielt beim Launch eine besondere Rolle. Im Zytoplasma bindet diese Komponente der Elektrotransportkette an das Apaf1-Protein (ein apoptotischer Protease-Aktivierungsfaktor), was zur Aktivierung des letzteren führt. Apaf1 wird dann von den Initiator-Procaspasen 9 gebunden, die über einen Kaskadenmechanismus Apoptose auslösen.
Die Steuerung des internen Wegs erfolgt durch eine spezielle Gruppe von Proteinen der Bcl12-Familie, die die Freisetzung von Intermembrankomponenten der Mitochondrien in das Zytoplasma regulieren. Die Familie enthält sowohl pro-apoptotische als auch anti-apoptotische Proteine, deren Gleichgewicht darüber entscheidet, ob der Prozess gestartet wird.
Einer der starken Faktoren, die die Apoptose durch den mitochondrialen Mechanismus auslösen, ist reaktivFormen von Sauerstoff. Ein weiterer wichtiger Induktor ist das p53-Protein, das den mitochondrialen Signalweg bei Vorhandensein von DNA-Schäden aktiviert.
Manchmal kombiniert der Beginn der Zellapoptose zwei Wege gleichzeitig: sowohl extern als auch intern. Letzteres dient normalerweise dazu, die Rezeptoraktivierung zu verstärken.
