Die Zukunft der Medizin sind personalisierte Methoden zur gezielten Beeinflussung einzelner Zellsysteme, die für die Entstehung und den Verlauf einer bestimmten Krankheit verantwortlich sind. Die Hauptklasse therapeutischer Targets sind in diesem Fall Zellmembranproteine als Strukturen, die für die direkte Signalübertragung an die Zelle verantwortlich sind. Schon heute wirkt fast die Hälfte der Medikamente auf Zellmembranen, in Zukunft werden es noch mehr werden. Dieser Artikel widmet sich der Bekanntschaft mit der biologischen Rolle von Membranproteinen.
Aufbau und Funktion der Zellmembran
Aus dem Schulkurs erinnern sich viele an den Aufbau der strukturellen Einheit des Körpers - der Zelle. Eine besondere Stellung in der Struktur einer lebenden Zelle nimmt das Plasmalemma (Membran) ein, das den intrazellulären Raum von seiner Umgebung trennt. Daher besteht seine Hauptfunktion darin, eine Barriere zwischen dem Zellinh alt und dem extrazellulären Raum zu schaffen. Dies ist jedoch nicht die einzige Funktion des Plasmalemmas. Neben anderen Membranfunktionen im Zusammenhang mitzunächst mit Membranproteinen, sezernieren:
- Schützend (bindet Antigene und verhindert deren Eindringen in die Zelle).
- Transport (Gewährleistung des Stoffaustausches zwischen Zelle und Umwelt).
- Signal (eingebaute Rezeptorproteinkomplexe sorgen für Zellreizbarkeit und ihre Reaktion auf verschiedene äußere Einflüsse).
- Energie - Umwandlung verschiedener Energieformen: mechanisch (Flagellen und Zilien), elektrisch (Nervenimpulse) und chemisch (Synthese von Adenosintriphosphorsäuremolekülen).
- Kontakt (Bereitstellung der Kommunikation zwischen Zellen unter Verwendung von Desmosomen und Plasmodesmen sowie F alten und Auswüchsen des Plasmolemmas).
Struktur von Membranen
Die Zellmembran ist eine Doppelschicht aus Lipiden. Die Doppelschicht wird aufgrund des Vorhandenseins von zwei Teilen mit unterschiedlichen Eigenschaften im Lipidmolekül gebildet - einem hydrophilen und einem hydrophoben Abschnitt. Die äußere Schicht der Membranen wird von polaren "Köpfen" mit hydrophilen Eigenschaften gebildet, und die hydrophoben "Schwänze" von Lipiden werden in die Doppelschicht gedreht. Neben Lipiden umfasst die Struktur von Membranen Proteine. 1972 entdeckten die amerikanischen Mikrobiologen S. D. Sänger (S. Jonathan Singer) und G. L. Nicholson (Garth L. Nicolson) schlug ein Fluid-Mosaik-Modell der Membranstruktur vor, nach dem Membranproteine in der Lipiddoppelschicht „schwimmen“. Dieses Modell wurde durch den deutschen Biologen Kai Simons (1997) im Hinblick auf die Bildung bestimmter, dichterer Regionen mit assoziierten Proteinen (Lipid Rafts) ergänzt, die frei in der Membrandoppelschicht treiben.
Räumliche Struktur von Membranproteinen
In verschiedenen Zellen ist das Verhältnis von Lipiden und Proteinen unterschiedlich (von 25 bis 75 % der Proteine bezogen auf das Trockengewicht) und sie sind ungleich verteilt. Nach Standort können Proteine sein:
- Integral (transmembran) - in die Membran eingebaut. Gleichzeitig durchdringen sie die Membran, manchmal wiederholt. Ihre extrazellulären Regionen tragen oft Oligosaccharidketten, die Glykoprotein-Cluster bilden.
- Peripher - befindet sich hauptsächlich auf der Innenseite der Membranen. Die Kommunikation mit Membranlipiden erfolgt über reversible Wasserstoffbrückenbindungen.
- Verankert - befindet sich hauptsächlich auf der Außenseite der Zelle und der "Anker", der sie auf der Oberfläche hält, ist ein Lipidmolekül, das in die Doppelschicht eingetaucht ist.
Funktionalität und Verantwortlichkeiten
Die biologische Rolle von Membranproteinen ist vielfältig und hängt von ihrer Struktur und Lage ab. Dazu gehören Rezeptorproteine, Kanalproteine (Ionen und Porine), Transporter, Motoren und strukturelle Proteincluster. Alle Arten von Membranproteinrezeptoren ändern als Reaktion auf einen Aufprall ihre räumliche Struktur und bilden die Antwort der Zelle. Beispielsweise reguliert der Insulinrezeptor den Eintritt von Glukose in die Zelle, und Rhodopsin löst in den empfindlichen Zellen des Sehorgans eine Kaskade von Reaktionen aus, die zum Auftreten eines Nervenimpulses führen. Die Rolle von Membranproteinkanälen besteht darin, Ionen zu transportieren und den Unterschied in ihren Konzentrationen (Gradient) zwischen der inneren und äußeren Umgebung aufrechtzuerh alten. Zum Beispiel,Natrium-Kalium-Pumpen sorgen für den Austausch der entsprechenden Ionen und den aktiven Stofftransport. Porine sind - durch Proteine - an der Übertragung von Wassermolekülen beteiligt, Transporter - an der Übertragung bestimmter Substanzen gegen einen Konzentrationsgradienten. Bei Bakterien und Protozoen wird die Bewegung der Flagellen von molekularen Proteinmotoren bereitgestellt. Strukturelle Membranproteine unterstützen die Membran selbst und sorgen für das Zusammenspiel mit anderen Plasmamembranproteinen.
Membranproteine, Proteinmembran
Die Membran ist eine dynamische und sehr aktive Umgebung und keine inerte Matrix für die darin befindlichen und arbeitenden Proteine. Es beeinflusst die Arbeit von Membranproteinen erheblich, und sich bewegende Lipidflöße bilden neue assoziative Bindungen von Proteinmolekülen. Viele Proteine funktionieren einfach nicht ohne Partner, und ihre intermolekulare Wechselwirkung wird durch die Natur der Lipidschicht von Membranen bereitgestellt, deren strukturelle Organisation wiederum von Strukturproteinen abhängt. Störungen in diesem empfindlichen Mechanismus der Wechselwirkung und gegenseitigen Abhängigkeit führen zu Funktionsstörungen von Membranproteinen und einer Reihe von Krankheiten wie Diabetes und bösartigen Tumoren.
Aufbauorganisation
Moderne Vorstellungen über die Struktur und Struktur von Membranproteinen basieren auf der Tatsache, dass die meisten von ihnen in der Membranperipherie selten aus einer, häufiger aus mehreren assoziierten oligomerisierenden Alpha-Helices bestehen. Darüber hinaus ist diese Struktur der Schlüssel zur Erfüllung der Funktion. Es ist jedoch die Klassifizierung von Proteinen nach TypStrukturen können viele weitere Überraschungen bringen. Von mehr als hundert beschriebenen Proteinen ist Glykophorin A (Erythrozytenprotein) das am besten untersuchte Membranprotein in Bezug auf die Art der Oligomerisierung. Bei Transmembranproteinen sieht die Situation komplizierter aus – es wurde nur ein Protein beschrieben (das photosynthetische Reaktionszentrum von Bakterien – Bacteriorhodopsin). Angesichts des hohen Molekulargewichts von Membranproteinen (10-240.000 D alton) haben Molekularbiologen ein weites Forschungsfeld.
Zellsignalisierungssysteme
Unter allen Proteinen der Plasmamembran nehmen Rezeptorproteine einen besonderen Platz ein. Sie sind es, die regulieren, welche Signale in die Zelle gelangen und welche nicht. Bei allen vielzelligen und einigen Bakterien werden Informationen durch spezielle Moleküle (Signale) übermittelt. Zu diesen Signalstoffen gehören Hormone (von Zellen speziell ausgeschiedene Proteine), Nicht-Protein-Gebilde und einzelne Ionen. Letztere können bei Schädigung benachbarter Zellen freigesetzt werden und eine Kaskade von Reaktionen in Form eines Schmerzsyndroms auslösen, dem Hauptabwehrmechanismus des Körpers.
Ziele für die Pharmakologie
Membranproteine sind die Hauptziele der Pharmakologie, da sie die Punkte sind, durch die die meisten Signale passieren. Ein Medikament "zielgerichtet" zu machen und seine hohe Selektivität sicherzustellen - das ist die Hauptaufgabe bei der Entwicklung eines pharmakologischen Wirkstoffs. Eine selektive Wirkung auf nur einen bestimmten Typ oder sogar einen Subtyp des Rezeptors ist eine Wirkung auf nur einen Typ von Körperzellen. So eine selektiveExposition kann zum Beispiel Tumorzellen von normalen unterscheiden.
Medikamente der Zukunft
Eigenschaften und Merkmale von Membranproteinen werden bereits bei der Entwicklung von Arzneimitteln der neuen Generation genutzt. Diese Technologien basieren auf der Schaffung modularer pharmakologischer Strukturen aus mehreren miteinander „vernetzten“Molekülen oder Nanopartikeln. Der „Targeting“-Teil erkennt bestimmte Rezeptorproteine auf der Zellmembran (zum Beispiel solche, die mit der Entstehung onkologischer Erkrankungen in Zusammenhang stehen). Zu diesem Teil wird ein membranzerstörendes Mittel oder ein Blocker in den Prozessen der Proteinproduktion in der Zelle hinzugefügt. Die Entwicklung der Apoptose (das Programm des eigenen Todes) oder eines anderen Mechanismus der Kaskade intrazellulärer Transformationen führt zum gewünschten Ergebnis der Exposition gegenüber einem pharmakologischen Mittel. Als Ergebnis haben wir ein Medikament mit einem Minimum an Nebenwirkungen. Die ersten Krebsmedikamente dieser Art befinden sich bereits in klinischen Studien und werden bald zu hochwirksamen Therapien.
Strukturgenomik
Die moderne Wissenschaft von Proteinmolekülen verlagert sich zunehmend in die Informationstechnologie. Ein umfangreicher Forschungsweg - alles zu studieren und zu beschreiben, was in Computerdatenbanken gespeichert werden kann, und dann nach Wegen zu suchen, dieses Wissen anzuwenden - das ist das Ziel moderner Molekularbiologen. Vor nur fünfzehn Jahren begann das globale Humangenomprojekt, und wir haben bereits eine sequenzierte Karte menschlicher Gene. Das zweite Projekt, das darauf abzielt, zu definierendie räumliche Struktur aller „Schlüsselproteine“– die Strukturgenomik – ist noch lange nicht abgeschlossen. Die räumliche Struktur wurde bisher nur für 60.000 von mehr als fünf Millionen menschlichen Proteinen bestimmt. Und während Wissenschaftler bisher nur leuchtende Ferkel und kälteresistente Tomaten mit dem Lachs-Gen gezüchtet haben, bleiben strukturgenomische Technologien ein Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis, deren praktische Anwendung nicht lange auf sich warten lassen wird.
