Die Hauptbedingung für das Leben eines jeden Organismus ist die kontinuierliche Zufuhr von Energie, die für verschiedene zelluläre Prozesse aufgewendet wird. Gleichzeitig kann ein gewisser Teil der Nährstoffverbindungen nicht sofort verwertet, sondern in Reserven umgewandelt werden. Die Rolle eines solchen Reservoirs übernehmen Fette (Lipide), bestehend aus Glycerin und Fettsäuren. Letztere dienen der Zelle als Brennstoff. In diesem Fall werden Fettsäuren zu CO2 und H2O.
oxidiert.
Fettsäurebasen
Fettsäuren sind Kohlenstoffketten unterschiedlicher Länge (von 4 bis 36 Atomen), die chemisch zu den Carbonsäuren gezählt werden. Diese Ketten können sowohl verzweigt als auch unverzweigt sein und unterschiedlich viele Doppelbindungen enth alten. Wenn letztere vollständig fehlen, werden Fettsäuren als gesättigt bezeichnet (typisch für viele Lipide tierischen Ursprungs) und ansonsten -ungesättigt. Entsprechend der Anordnung der Doppelbindungen werden Fettsäuren in einfach und mehrfach ungesättigt eingeteilt.
Die meisten Ketten enth alten eine gerade Anzahl von Kohlenstoffatomen, was auf die Besonderheit ihrer Synthese zurückzuführen ist. Es gibt jedoch Verbindungen mit einer ungeraden Anzahl von Links. Die Oxidation dieser beiden Arten von Verbindungen ist etwas unterschiedlich.
Allgemeine Eigenschaften
Der Prozess der Fettsäureoxidation ist komplex und mehrstufig. Sie beginnt mit ihrem Eindringen in die Zelle und endet in der Atmungskette. Gleichzeitig wiederholen die letzten Stadien tatsächlich den Katabolismus von Kohlenhydraten (der Krebszyklus, die Umwandlung der Energie des Transmembrangradienten in eine makroerge Bindung). Die Endprodukte des Prozesses sind ATP, CO2 und Wasser.
Die Oxidation von Fettsäuren in einer eukaryotischen Zelle erfolgt in den Mitochondrien (dem charakteristischsten Lokalisationsort), den Peroxisomen oder dem endoplasmatischen Retikulum.
Sorten (Arten) der Oxidation
Es gibt drei Arten der Fettsäureoxidation: α, β und ω. Meistens läuft dieser Prozess nach dem β-Mechanismus ab und ist in Mitochondrien lokalisiert. Der Omega-Weg ist eine geringfügige Alternative zum β-Mechanismus und findet im endoplasmatischen Retikulum statt, während der Alpha-Mechanismus nur für eine Art von Fettsäure (Phytansäure) charakteristisch ist.
Biochemie der Fettsäureoxidation in Mitochondrien
Der Einfachheit halber wird der Prozess des mitochondrialen Katabolismus üblicherweise in 3 Phasen unterteilt:
- Aktivierung und Transport zu den Mitochondrien;
- Oxidation;
- Oxidation des gebildeten Acetyl-Coenzym A durch den Krebszyklus und die elektrische Transportkette.
Aktivierung ist ein vorbereitender Prozess, der Fettsäuren in eine für biochemische Umwandlungen verfügbare Form umwandelt, da diese Moleküle selbst inert sind. Außerdem können sie ohne Aktivierung die Mitochondrienmembranen nicht durchdringen. Dieses Stadium findet an der äußeren Membran der Mitochondrien statt.
Eigentlich ist die Oxidation ein wichtiger Schritt in diesem Prozess. Es umfasst vier Stufen, nach denen die Fettsäure in Acetyl-CoA-Moleküle umgewandelt wird. Das gleiche Produkt entsteht bei der Verwertung von Kohlenhydraten, so dass die nachfolgenden Schritte den letzten Schritten der aeroben Glykolyse ähneln. Die Bildung von ATP erfolgt in der Elektronentransportkette, wo die Energie des elektrochemischen Potentials zur Bildung einer makroergen Bindung genutzt wird.
Bei der Fettsäureoxidation entstehen neben Acetyl-CoA auch NADH- und FADH-Moleküle2, die ebenfalls als Elektronenspender in die Atmungskette gelangen. Infolgedessen ist die Gesamtenergieabgabe des Lipidkatabolismus ziemlich hoch. So ergibt beispielsweise die Oxidation von Palmitinsäure nach dem β-Mechanismus 106 ATP-Moleküle.
Aktivierung und Transfer in die mitochondriale Matrix
Fettsäuren selbst sind inert und können nicht oxidiert werden. Die Aktivierung bringt sie in eine für biochemische Umwandlungen verfügbare Form. Außerdem können diese Moleküle nicht unverändert in die Mitochondrien gelangen.
Die Essenz der Aktivierung istdie Umwandlung einer Fettsäure in ihren Acyl-CoA-Thioester, der anschließend oxidiert wird. Dieser Prozess wird von speziellen Enzymen durchgeführt - Thiokinasen (Acyl-CoA-Synthetasen), die an der äußeren Membran der Mitochondrien befestigt sind. Die Reaktion verläuft in 2 Stufen, verbunden mit dem Energieaufwand von zwei ATP.
Für die Aktivierung sind drei Komponenten erforderlich:
- ATF;
- HS-CoA;
- Mg2+.
Zunächst reagiert die Fettsäure mit ATP, um Acyladenylat (ein Zwischenprodukt) zu bilden. Dieses wiederum reagiert mit HS-CoA, dessen Thiolgruppe AMP verdrängt, wobei eine Thioetherbindung mit der Carboxylgruppe gebildet wird. Dadurch entsteht der Stoff Acyl-CoA - ein Fettsäurederivat, das zu den Mitochondrien transportiert wird.
Transport zu den Mitochondrien
Dieser Schritt wird Umesterung mit Carnitin genannt. Die Übertragung von Acyl-CoA in die mitochondriale Matrix erfolgt durch die Poren unter Beteiligung von Carnitin und speziellen Enzymen - Carnitin-Acyltransferasen.
Für den Transport durch Membranen wird CoA durch Carnitin ersetzt, um Acyl-Carnitin zu bilden. Diese Substanz wird durch Acyl-Carnitin/Carnitin-Transporter erleichterte Diffusion in die Matrix transportiert.
Innerhalb der Mitochondrien findet eine umgekehrte Reaktion statt, die aus der Ablösung von Retinal besteht, das wieder in die Membranen gelangt, und der Wiederherstellung von Acyl-CoA (in diesem Fall wird das "lokale" Coenzym A verwendet, und nicht derjenige, mit dem die Bindung eingegangen istin der Aktivierungsphase).
Hauptreaktionen der Fettsäureoxidation durch β-Mechanismus
Die einfachste Art der Energienutzung von Fettsäuren ist die β-Oxidation von Ketten ohne Doppelbindungen, bei denen die Anzahl der Kohlenstoffeinheiten gerade ist. Das Substrat für diesen Prozess ist, wie oben erwähnt, Acyl-Coenzym A.
Der Prozess der β-Oxidation von Fettsäuren besteht aus 4 Reaktionen:
- Dehydrierung ist die Absp altung von Wasserstoff von einem β-Kohlenstoffatom unter Ausbildung einer Doppelbindung zwischen Kettengliedern in α- und β-Stellung (erstes und zweites Atom). Als Ergebnis wird Enoyl-CoA gebildet. Das Reaktionsenzym ist die Acyl-CoA-Dehydrogenase, die in Kombination mit dem Coenzym FAD wirkt (letzteres wird zu FADH2 reduziert).
- Hydration ist die Addition eines Wassermoleküls an Enoyl-CoA, was zur Bildung von L-β-Hydroxyacyl-CoA führt. Durchgeführt von Enoyl-CoA-Hydratase.
- Dehydrierung - Oxidation des Produkts der vorherigen Reaktion durch NAD-abhängige Dehydrogenase unter Bildung von β-Ketoacyl-Coenzym A. In diesem Fall wird NAD zu NADH reduziert.
- Sp altung von β-Ketoacyl-CoA zu Acetyl-CoA und einem um 2 Kohlenstoffatome verkürzten Acyl-CoA. Die Reaktion wird unter Einwirkung von Thiolase durchgeführt. Voraussetzung ist das Vorhandensein von freiem HS-CoA.
Dann geht alles wieder los mit der ersten Reaktion.
Die zyklische Wiederholung aller Schritte wird durchgeführt, bis die gesamte Kohlenstoffkette der Fettsäure in Moleküle des Acetyl-Coenzyms A umgewandelt ist.
Bildung von Acetyl-CoA und ATP am Beispiel der Palmitoyl-CoA-Oxidation
Am Ende jedes Zyklus werden Acyl-CoA-, NADH- und FADH2-Moleküle in einer einzigen Menge gebildet, und die Acyl-CoA-Thioether-Kette wird um zwei Atome kürzer. Durch die Übertragung von Elektronen an die Elektrotransportkette ergibt FADH2 anderthalb ATP-Moleküle und NADH zwei. Als Ergebnis werden 4 ATP-Moleküle aus einem Zyklus gewonnen, wobei die Energieausbeute von Acetyl-CoA nicht mitgezählt wird.
Die Palmitinsäurekette hat 16 Kohlenstoffatome. Dies bedeutet, dass auf der Oxidationsstufe 7 Zyklen mit der Bildung von acht Acetyl-CoA durchgeführt werden sollten und die Energieausbeute von NADH und FADH2 in diesem Fall 28 ATP-Moleküle betragen wird (4×7). Die Oxidation von Acetyl-CoA dient auch der Energiebildung, die gespeichert wird, wenn die Produkte des Krebszyklus in die elektrische Transportkette gelangen.
Gesamtausbeute der Oxidationsschritte und des Krebszyklus
Als Ergebnis der Oxidation von Acetyl-CoA werden 10 ATP-Moleküle erh alten. Da der Katabolismus von Palmitoyl-CoA 8 Acetyl-CoA ergibt, beträgt die Energieausbeute 80 ATP (10×8). Addiert man dies zum Ergebnis der Oxidation von NADH und FADH2, erhält man 108 Moleküle (80+28). Von dieser Menge sollten 2 ATP abgezogen werden, die zur Aktivierung der Fettsäure verwendet wurden.
Die endgültige Gleichung für die Oxidation von Palmitinsäure lautet: Palmitoyl-CoA + 16 O2 + 108 Pi + 80 ADP=CoA + 108 ATP + 16 CO2 + 16 H2O.
Berechnung der Energiefreisetzung
EnergieauspuffDer Abbau einer bestimmten Fettsäure hängt von der Anzahl der Kohlenstoffeinheiten in ihrer Kette ab. Die Anzahl der ATP-Moleküle wird nach folgender Formel berechnet:
[4(n/2 - 1) + n/2×10] - 2, wobei 4 die Menge an ATP ist, die während jedes Zyklus aufgrund von NADH und FADH2 erzeugt wird, (n/2 - 1) die Anzahl der Zyklen ist, n/2×10 die Energieausbeute aus der Oxidation von Acetyl- CoA und 2 sind die Aktivierungskosten.
Reaktionsmerkmale
Die Oxidation ungesättigter Fettsäuren hat einige Besonderheiten. Die Schwierigkeit der Oxidation von Ketten mit Doppelbindungen liegt also darin, dass diese aufgrund ihrer cis-Stellung nicht der Enoyl-CoA-Hydratase ausgesetzt werden können. Dieses Problem wird durch die Enoyl-CoA-Isomerase beseitigt, wodurch die Bindung eine trans-Konfiguration annimmt. Dadurch wird das Molekül vollständig identisch mit dem Produkt der ersten Stufe der Beta-Oxidation und kann hydratisiert werden. Stellen, die nur Einfachbindungen enth alten, oxidieren wie gesättigte Säuren.
Manchmal reicht die Enoyl-CoA-Isomerase nicht aus, um den Prozess fortzusetzen. Dies gilt für Ketten, in denen die Konfiguration cis9-cis12 vorliegt (Doppelbindungen am 9. und 12. C-Atom). Hier ist nicht nur die Konfiguration hinderlich, sondern auch die Position der Doppelbindungen in der Kette. Letzteres wird durch das Enzym 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase korrigiert.
Katabolismus ungerader Fettsäuren
Dieser Säuretyp ist typisch für die meisten Lipide natürlichen (natürlichen) Ursprungs. Dadurch entsteht eine gewisse Komplexität, da jeder Zyklusimpliziert eine Verkürzung um eine gerade Anzahl von Gliedern. Aus diesem Grund setzt sich die zyklische Oxidation der höheren Fettsäuren dieser Gruppe fort, bis als Produkt eine 5-Kohlenstoff-Verbindung auftritt, die in Acetyl-CoA und Propionyl-Coenzym A gesp alten wird. Beide Verbindungen treten in einen weiteren Zyklus von drei Reaktionen ein, wodurch Succinyl-CoA gebildet wird. Er ist es, der in den Krebszyklus eintritt.
Eigenschaften der Oxidation in Peroxisomen
In Peroxisomen erfolgt die Fettsäureoxidation über einen Beta-Mechanismus, der dem mitochondrialen ähnlich, aber nicht identisch ist. Es besteht ebenfalls aus 4 Stufen, die in der Bildung des Produkts in Form von Acetyl-CoA gipfeln, weist jedoch einige wesentliche Unterschiede auf. Der in der Dehydrierstufe abgesp altene Wasserstoff stellt somit FAD nicht wieder her, sondern geht unter Bildung von Wasserstoffperoxid in Sauerstoff über. Letzteres wird unter Einwirkung von Katalase sofort gesp alten. Dadurch wird Energie, die zur Synthese von ATP in der Atmungskette hätte verwendet werden können, als Wärme abgeführt.
Der zweite wichtige Unterschied besteht darin, dass einige Peroxisom-Enzyme spezifisch für bestimmte, weniger häufig vorkommende Fettsäuren sind und nicht in der mitochondrialen Matrix vorhanden sind.
Peroxisomen von Leberzellen zeichnen sich dadurch aus, dass es keinen enzymatischen Apparat des Krebszyklus gibt. Daher werden durch Beta-Oxidation kurzkettige Produkte gebildet, die zur Oxidation in die Mitochondrien transportiert werden.
